bases genéticas de una enfermedad hereditaria; Hipercolesterolemia Familiar
D. Evidencia integradora del desempeño.
Una
vez realizadas las actividades anteriores, a partir de la información
analizada es importante conocer su opinión acerca de un tema en
particular para lo cual deberá desarrollar la siguiente actividad.
Elabore un ensayo sobre las bases genéticas de una enfermedad hereditaria. Para
ello debe partir de la información bibliográfica, sin olvidar que debe
ser elaborado con sus propias palabras y que al final debe llevar una
opinión personal sobre el tema.
Hipercolesterolemia familiar (HF).
También
conocida como Hiperlipoproteinemia tipo II, Xantomatosis
hipercolesterolémica o Mutación en el gen receptor de LDL(conocido como
rLDL), es una de las enfermedades genéticas causadas por mutación en
proteínas receptoras más común, la cual es un trastorno mendeliano
autosómico dominante causado por una mutación en el gen que codifica el
receptor para las LDL (lipoproteínas de baja densidad, Low-Density
Lipoproteins) ubicado en el cromosoma 19 y se manifiesta desde el
nacimiento. Dicho receptor es una proteína de membrana constituida por 839 aminoácidos que capta e internaliza las partículas de LDL. Aunque
la distribución de los receptores de LDL es amplia, el 75% de estos se
encuentra en los hepatocitos, por lo que el hígado es de gran
importancia en el metabolismo de las LDL. Primero, la LDL se une al
receptor en la superficie celular, luego se internaliza por endocitosis
para luego ser degradada a colesterol libre dentro de la célula (no sin
antes fusionarse las vesículas de endocitosis que la contenían con
lisosomas). En una publicación científica (Biochimica et Biophysica Acta; 1587:7-11 2002, ver enlace en bibliografía1)
se revela que una mutación de este gen correspondiente a la sustitución
de serina por cisteína en posición 88, causó un caso de
hipercolesterolemia sin antecedentes paternos, sin embargo este es solo
un ejemplo de mutación de entre las 850 conocidas actualmente, solo en
España se han detectado 150 mutaciones distintas que provocan la HF.
Es
muy sencillo darse cuenta de que si el gen falla, la proteína
resultante es defectuosa, y el colesterol no puede entrar a las células
por el receptor, con lo que permanece en el torrente sanguíneo (en el
plasma) hasta fijarse en las arterias reduciendo su luz favoreciendo la
formación placas de ateroma, además, también se ve afectado el
catabolismo de este lípido. Cuando hay ausencia de proteínas receptoras
de LDL reduce el transporte de IDL (densidad intermedia) al hígado, con
lo que aumenta la proporción de estas en el plasma (las cuales se
convertirán luego en LDL). Los análisis sanguíneos de pacientes con este
padecimiento revelan niveles altos constantes de colesterol “malo”
(LDL), el cual conduce a una aterosclerosis prematura. Según la
Fundación Hipercolesterolemia Familiar, “sin
un tratamiento adecuado, el 70% de estas personas sufrirán un infarto
de miocardio antes de los 60 años de edad.” Hay dos tipos de pacientes
con esta enfermedad; aquellos que heredaron el gen de ambos padres
(heterocigotos) y quienes solo lo heredaron de uno (homocigotos), siendo
más graves los síntomas en los primeros ya que alcanzan hasta 600 mg/cc
de LDL en la sangre, con lo que se forman xantomas (placas serosas bajo
la piel) en codos, rodillas, nalgas, tendones e incluso alrededor de la
córnea.
También puede clasificársele según el comportamiento fenotípico de la enfermedad de la siguiente manera;
Mutaciones de clase 1:
alelos
nulos. El defecto impide la fabricación de ninguna proteína
inmunoprecipitable. Se trata de mutaciones graves, con cifras muy
elevadas de colesterol en sangre.
Mutaciones de clase 2:
alelos defectuosos para el transporte. El receptor fabricado no será trasladado a la membrana celular.
Mutaciones de clase 3:
alelos defectuosos para la unión. Las lipoproteínas LDL no podrán unirse al receptor celular.
Mutaciones de clase 4:
alelos defectuosos para la internalización. No transportan las LDL hacia el interior de la célula.
Mutaciones de clase 5:
alelos
defectuosos para el reciclado. Impiden que los receptores LDL
internalizados, regresen de nuevo a la superficie celular, para iniciar
de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.
Su clasificación genética es la siguiente:
Hipercolesterolemia familiar monogénica (fenotipo IIa)
Las
alteraciones bioquímicas pueden ser por varios mecanismos de recepción
para LDL que están comprometidos, destacando la no síntesis de
receptores (receptores E/B-100), la falta de transporte a la membrana
celular desde los lugares de síntesis, receptores defectuoso o
impedimento de la internalización de la partícula de LDL. La transmisión
de la alteración genética tiene carácter autosómico dominante.
Hipercolesterolemia familia poligénica (fenotipo IIa)
Es
el resultado de múltiples defectos genéticos que aún no se han
identificado. Los defectos genéticos antes mencionados hacen que se
afecten aspectos del metabolismo del colesterol. Lo más destacable de
este tipo de hipercolesterolemias es que diversos factores nutricionales
afectan la normalidad bioquímica, especialmente los ácidos grasos
saturados y el colesterol.
Aunado
a la típica dieta rica en grasas de la población de México, la poca
actividad física de la persona promedio y sedentarismo, la HF nos da un
resultado nada sorprendente; alta incidencia de enfermedades cardiacas,
en su mayoría evitables con la profilaxis y diagnóstico adecuados e
incluso tratables. La DMNID (diabetes mellitus no insulinodependiente) y
la HF son los 2 principales FRC (factores de riesgo coronario) en
México, según un artículo publicado por Salud Pública en México (1997; Vol. 39(5):420-426; Niveles séricos de colesterol y su relación con cardiopatía isquémica, en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, ver enlace2),
en la actualidad, solamente la Diabetes supera a las cardiopatías en
causas de muerte en México. Por lo tanto es importante reflexionar
acerca de las implicaciones que tiene en la salud pública, economía y
sociedad mexicana. Tal como en cualquier cosa, en conveniente
identificar las causas, y en este caso, el factor genético juega un
factor importante para el combate a este padecimiento.
Gracias
al conocimiento del genoma humano y los avances en genética ha sido
posible identificar las causas de muchas enfermedades y se vislumbra un
camino para desarrollar mejores medicamentos prácticamente
personalizados tanto como la posibilidad de evitar dichos padecimientos
desde antes de que ocurran. Es por ello que la investigación y
desarrollo en todas las ciencias genómicas es esencial para la mejora de
la calidad de vida de la población.
Bibliografía.
Patología Humana, Séptima Edición, Kumar, Cotran y Robbins. Editorial Elsevier. Páginas; 211, 212, 218, 219, 220.
José
Mataix Verdù; Nutrición y alimentación humana II. Situaciones
fisiológicas y patológicas; Editorial Ergon; 2002 Madrid, España.
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872007000200011&script=sci_arttext
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