Anfetericina B

INTRODUCCION

La anfotericina es antibiotico polieno-macrolido natural producido por Streptomyces nodosus. Es una molecula lipofilica.

MECANISMO DE ACCION

• Mecanismo primario: se une al ergosterol, el principal esterol de la membrana fúngica, aumentado la permeabilidad de la membrana. Esto ocurre debido a que a bajas concentraciones, incrementa la actividad de los canales de potasio y a concentraciones mayores, forma poros en la membrana fungica. La perdida de potasio intracelular y de otras moleculas deteriora la viabilidad del hongo.
• Mecanismo secundario: la anfotericina tiene ademas efectos oxidativos sobre la celula fungica: produciria una lipoperoxidacion de la membrana celular.

RESISTENCIA A LA ANFOTERICINA B

• Resistencia Primaria:
  • Aspergillus terreus.
  • Scedosporium apiospermum.
  • Scedosporium prolificans.
  • Trichosporum spp.
  • Candida lusitaniae (frecuente).
  • Fusarium spp.
  • Malassezia furfur.
• Resistencia Secundaria:
  • Es infrecuente, pero existen casos descriptos con la mayoría de los patogenos habituales.

CLASIFICACION

• Anfotericina B desoxicolato.
• Formulaciones lipidicas de anfotericina B:
  • Anfotericina B en dispersion coloidal.
  • Complejo lipidico de anfotericina B.
  • Anfotericina B liposomica.

FARMACOLOGIA DE LA ANFOTERICINA B

Anfotericina B desoxicolato:

Formulacion

Se comercializa en forma de polvo.
La hidratacion del polvo produce una solucion amarillenta transparente.
La adicion de electrolitos produce agregacion del coloide, de manera que la solucion se enturbia si se incorpora solucion salina o bicarbonato sodico (diluir en dextrosa al 5 %)

Farmacologia

Se almacena en el hígado y en otros tejidos, y se redistribuye a la circulación sanguínea, lentamente.
Los niveles séricos no están influidos por la presencia de insuficiencia hepática ni renal.
Penetra poco al LCR, saliva, secreciones bronquiales, cerebro, hueso y músculo. Penetra mejor en líquidos de áreas inflamadas (pleura, peritoneo, articulaciones y humor acuoso) y orina.

Reacciones adversas

Nefrotoxicidad:

• Azoemia temporal: Causa un descenso del VFG (Volumen de filtrado glomerular) dependiente de la dosis: se relaciona con el efecto vasoconstrictor del farmaco sobre las arteriolas renales aferentes.
• Perdida de iones: perdida de potasio, magnesio y bicarbonato.
• Alteración de la capacidad de concentracion renal.
• Descenso de la produccion de eritropoyetina: genera anemia.
• Falla Renal Cronica: debido a destrucción de celulas tubulares y nefronas. Depende de la dosis acumulada del farmaco.

Prevención de la nefrotoxicidad:

• La carga salina (precarga), como la infusion de 1 litro de suero salino antes de la administracion de la anfotericina B desoxicolato, se ha relacionado en algunos estudios, aunque no en todos, con una menor nefrotoxicidad.
• La perdida de potasio suele requerir suplementos con potasio oral o intravenoso.
• El uso de formulaciones lipidicas de anfotericina B limita los efectos toxicos.

A las dosis terapeuticas, los adultos sin otro tipo de nefropatia pueden presentar niveles medios de creatinina de 2-3 mg/dl, por lo que no sera necesario suprimir el tratamiento si la azoemia no excede este nivel.
Otras efectos adversos:

• Nauseas, vomitos, anorexia.
• Flebitis: si se usan cateteres perifericos.
• Anemia normocitica normocromica de aparicion gradual asociada a disminucion de los niveles plasmaticos de eritropoyetina. Casi nunca el hematocrito disminuye del 20-25 %, a menos que existan otras causas de anemia.
• Otros toxicidades infrecuentes: trombocitopenia, leucopenia leve, arritmias, coagulopatia, enteritis hemorragica, acufenos, vertigo, encefalopatia, convulsiones, hemolisis o disestesia en la planta de los pies.

Reacciones agudas relacionadas a la infusion.

• Aproximadamente, 30-45 minutos de comenzar las primeras infusiones puede aparecer:
  • Fiebre, escalofrios, broncospasmos, mialgias, artralgias, nauseas, vomitos y cefalea.
  • Si el paciente presenta enfermedad cardiaca o pulmonar puede aparecer hipoxemia.
• Disminuyen en 2-4 horas.
• Las infusiones posteriores producen menos reacciones.

Las reacciones pueden disminuirse mediante:

• Premedicacion: Paracetamol o Hidrocortisona.
• Meperidina: reduce los escalofrios cuando se administra apenas comienzan estos, pero puede producir nauseas y vomitos.

Administracion

• En dextrosa al 5 % sin electrolitos añadidios. Se administra en intervalos de 2-4 horas (hasta 6 horas).
• La infusion de 1 hora de duracion parece segura en personas que toleran infusiones mas lentas.
• Una vez iniciado el tratamiento, los pacientes pueden pasar a recibir una dosis doble en dias alternos.
• Posologia:
  • 0,3-1,5 mg/kg/dia, segun la patologia.

Formulacion lipídicas de anfotericina B

• Todas deben infundirse en solución glucosada al 5 % sin electrolitos añadidos.
• Comparación con anfotericina B desoxicolato
  • A igual dosis, la concentración renal disminuye el 80-90 %.
  • A igual dosis, las concentraciones séricas de las formas lipidicas varian entre un 90 % mas bajas y un 500 % superiores.
  • Se necesitarían dosis mas altas para lograr igual efecto terapeutico (excepto con anfotericina B liposomica).
  • Son captadas con mayor afinidad por hígado, ganglios y bazo; y con menor afinidad por la medula ósea.
  • Producen menos reacciones asociadas a la infusión.
    • Excepto la anfotericina B en dispersión coloidal con igual mayor número de reacciones relacionadas a la infusión.
  • Producen menos nefrotoxicidad.
  • Se administra a dosis 6-12 veces mas altas que las empleadas con la forma desoxicolato.

Anfotericina B liposomica: pueden aperecer los siguientes sintomas durante los primeros 5 minutos de infusion: dolor retroesternal, disnea, dolor intenso en flanco o pierna, rubor y urticaria. La interrupcion breve de su administracion y la difenhidramina son utiles en el control de estos sintomas.